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traitement de la neurofibromatose chez l’enfant de 3 ans et plus

Résumé

KOSELUGO gélule est un nouveau médicament indiqué dans le traitement des neurofibromes plexiformes (NFP) symptomatiques inopérables liés à la neurofibromatose de type 1 (NF1) chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus. KOSELUGO est utilisé en monothérapie. 

Son principe actif, le sélumétinib, est un inhibiteur sélectif des protéines kinases MEK (mitogen activated protein kinase kinase). Il agit par blocage de certaines protéines impliquées dans la croissance des cellules tumorales. 

La gamme KOSELUGO se compose de 2 dosages, à 10 mg et 25 mg de sélumétinib.

La dose à prescrire (mg) tient compte de la surface corporelle du patient (m2). La dose recommandée est de 25 mg/m2 de surface corporelle (SC), administrée 2 fois par jour à environ 12 heures d’intervalle.  

La dose doit être adaptée en fonction de la tolérance du patient. 

KOSELUGO doit être pris à jeun ; le patient ne doit pas manger ni boire (à l’exception de l’eau) 2 heures avant et 1 heure après l’administration du médicament. 
Il est important de s’assurer qu’il est capable d’avaler la gélule ; cette dernière ne doit pas être croquée, dissoute ou ouverte. 

KOSELUGO est soumis à prescription hospitalière, réservée aux spécialistes en pédiatrie, en dermatologie, en neurologie, en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

KOSELUGO peut être dispensé en pharmacie d’officine, avec un remboursement à 65 %. Il est également agréé aux collectivités. 

Dans la prise en charge thérapeutique de la neurofibromatose, KOSELUGO gélule est un nouveau médicament indiqué en monothérapie dans le traitement des neurofibromes plexiformes (NFP) symptomatiques inopérables liés à la neurofibromatose de type 1 (NF1 – cf. Encadré) chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus.

KOSELUGO est formulé à base de sélumétinib hydrogénosulfate, de la classe des inhibiteurs sélectifs des protéines kinases MEK (mitogen activated protein kinase kinase) 1 et 2. En inhibant l’activité des protéines MEK et la voie RAF-MEK-ERK, il bloque la prolifération et la survie des cellules tumorales. 

Deux dosages sont disponibles :

KOSELUGO a reçu une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne conditionnelle en 2021. En France, son utilisation a été possible dès fin 2020 dans le cadre d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) nominative puis de cohorte.

KOSELUGO fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

Encadré – À propos de la neurofibromatose de type 1 et des neurofibromes plexiformes

La neurofibromatose de type 1, ou maladie de von Recklinghausen, est une maladie génétique. Elle est causée par une mutation du gène NF1, codant pour la neurofibromine. Cette protéine régule la voie RAS/TAF/MEK/ERK impliquée dans la prolifération et la survie cellulaire.

Cette maladie touche plusieurs organes. Elle est à l’origine de lésions dermatologiques telles que des taches café-au-lait sur la peau, mais également des atteintes oculaires, rhumatologiques et orthopédiques, endocriniennes, cardiaques, pulmonaires, ou neurologiques.
Les patients ayant une NF1 ont un risque accru de développer une tumeur.

Les neurofibromes plexiformes liés à la NF1 sont les tumeurs les plus communes, qui se développent sur le trajet des nerfs. 

Une évaluation médico-économique positive, malgré des limites soulignées

Dans son évaluation médico-économique réalisée en 2022 [1], la Commission de la transparence (CT) relève l’absence de comparateurs cliniquement pertinents à KOSELUGO étant donné « qu’il n’existe actuellement aucun médicament spécifique des NFP ».

Elle a attribué à KOSELUGO un service médical rendu (SMR) important et une amélioration du service médical rendu (ASMR) mineure (IV), sur la base des résultats de l’étude non comparative de phase II groupe 1 SPRINT. Au total, 50 patients ont été inclus dans cette étude d’un âge médian de 10,2 ans.

Avec un traitement par KOSELUGO, les résultats de l’étude suggèrent un taux de réponse objective de 66 % (intervalle de confiance à 95 % de 51,2 à 78,8), réponse partielle confirmée sans réponse complète observée. Les données de suivi à long terme sont à ce jour limitées à deux ans. 

Pour la CT, KOSELUGO constitue « une option thérapeutique intéressante pour la prise en charge des patients atteints de neurofibromes plexiformes (NFP) symptomatiques inopérables dans un contexte de besoin médical non couvert ». Elle souligne cependant la faiblesse méthodologique de l’étude (étude non comparative, critère de jugement principal peu robuste, la non-hiérarchisation des critères secondaires pourtant d’intérêt) et le « profil de tolérance marqué par des événements indésirables notamment gastro-intestinaux, cutanés et la nécessité d’une surveillance régulière notamment de la fonction cardiaque et oculaire ».

KOSELUGO en pratique

Le traitement par KOSELUGO doit être initié par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints de tumeurs liées à la NF1. Ce médicament est d’ailleurs soumis à prescription hospitalière.

Une dose définie par la surface corporelle du patient

La dose recommandée de KOSELUGO est de 25 mg/m2 de surface corporelle (SC). Cette dose est répartie en 2 prises par jour, espacées d’environ 12 heures.

La posologie est arrondie au palier de 5 mg ou 10 mg le plus proche (jusqu’à une dose maximale par prise de 50 mg). Le tableau ci-dessous (extrait de la monographie VIDAL) précise la correspondance dose/surface corporelle. 

Tableau – Dose recommandée en fonction de la surface corporelle

a La dose recommandée pour les patients dont la SC est inférieure à 0,55 m2 n’a pas été établie.

Les gélules à 10 mg et 25 mg peuvent être combinées pour atteindre la dose souhaitée.

Un ajustement des doses peut être nécessaire pour gérer les effets indésirables auxquels expose KOSELUGO, notamment la réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ou la toxicité oculaire. Selon le degré de sévérité de ces événements, il peut être décidé d’interrompre temporairement ou d’arrêter définitivement le traitement. 

Prise à jeun

Les gélules de KOSELUGO sont administrées par voie orale, avec un peu d’eau.

Le patient doit être à jeun, et ne doit ingérer aucune nourriture ni aucune boisson autre que de l’eau 2 heures avant et 1 heure après la prise.

Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau.
Elles ne doivent pas être croquées, dissoutes ou ouvertes, au risque d’altérer la libération du médicament et d’affecter l’absorption du sélumétinib. Par conséquent, KOSELUGO ne doit pas être administré aux patients qui ne peuvent pas ou ne veulent pas avaler la gélule entière.

KOSELUGO chez l’adulte : à évaluer au cas par cas

Selon l’indication, KOSELUGO est destiné aux patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus. Concernant l’utilisation chez l’adulte, deux situations sont mentionnées dans l’AMM : 

  • traitement initié pendant l’enfance : la poursuite du traitement à l’âge adulte doit se décider en fonction du rapport bénéfice/risque individuel évalué par le médecin, en raison des données limitées dans cette tranche d’âge ; 
  • traitement non initié pendant l’enfance : débuter un traitement par KOSELUGO chez l’adulte n’est pas approprié.

Surveillance des patients pendant le traitement

Les éléments à surveiller pendant le traitement par KOSELUGO sont les suivants : 

  • fraction d’éjection ventriculaire gauche : tous les 3 mois environ, ou plus souvent en fonction du tableau clinique ;
  • examen ophtalmologique : avant le début du traitement et à chaque signalement de nouveaux troubles visuels, ou régulièrement (toutes les 3 semaines jusqu’à résolution) en cas de décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) ou une rétinopathie séreuse centrale (RSC) ;
  • bilan hépatique : avant le début du traitement par sélumétinib et au moins 1 fois par mois durant les 6 premiers mois du traitement, puis en fonction du tableau clinique. 

Il est également recommandé :

  • d’augmenter la fréquence des évaluations de la coagulation, notamment de l’INR (international normalised ratio [rapport international normalisé]) et du TP (taux de prothrombine) chez les patients traités par anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire afin de déterminer l’opportunité d’un ajustement des doses. En effet, les gélules de KOSELUGO contiennent de la vitamine E sous forme de l’excipient TPGS et des doses élevées de vitamine E peuvent majorer le risque de saignement chez les patients sous anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire.
  • de pratiquer un test de grossesse chez les femmes en âge de procréer avant de démarrer le traitement. Une contraception efficace doit être prescrite pendant le traitement par KOSELUGO et pendant au moins 1 semaine après l’arrêt de celui-ci chez les femmes et les hommes. L’utilisation additionnelle d’une méthode de contraception barrière doit être recommandée aux femmes utilisant une contraception hormonale (il ne peut être exclu que le sélumétinib puisse diminuer l’efficacité de cette dernière).

Consignes à donner aux patients

Les consignes suivantes doivent être expliquées aux patients (ou à leur aidant) : 

  • ne pas prendre de supplément de vitamine E (cf. ci-dessus).
  • ne pas consommer de pamplemousse (inhibiteurs puissants du CYP3A4) en raison du risque d’augmentation de la concentration en sélumétinib (et d’une majoration des effets indésirables) ;
  • conserver les gélules dans le flacon, et refermer soigneusement le flacon après chaque prise. 

Identité administrative

Liste I 
Médicament soumis à prescription hospitalière
Prescription réservée aux spécialistes en pédiatrie, en dermatologie, en neurologie, en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie
Surveillance particulière pendant le traitement
KOSELUGO 10 mg, flacon de 60, CIP 3400930230176, prix public TTC = 4 696,75 euros [2]
KOSELUGO 25 mg, flacon de 60, CIP 3400930230183, prix public TTC = 11 542,56 euros [2]
Remboursable à 65 % [3]
Agrément aux collectivités [4]
Laboratoire ALEXION PHARMA FRANCE

 

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